Доц. д-р Гергана Петрова: Муковисцидозата вече не е само детска болест

Доц. д-р Гергана Петрова е завършила МУ – София през 2003 г. Специалност по детски болести получава през 2008 г. Преминава през следдимпломно обучение по пневмология в Киото, Япония. През 2017 г. успешно полага и изпит за тясна специалност по детска пневмология и фтизиатрия при МУ-София.

Трудовият й стаж започва през 2004 г. като редовен аспирант в детската клиника на УМБАЛ „Александровска“. През 2008 г. е назначена за лекар-ординатор там. През 2009 г. става асистент в педиатричната клиника, по-късно и главен асистент. Доцент е от ноември 2016 г. От декември 2015 г. е член на Експертната лекарска комисия за лечение на деца с муковисцидоза. 

Доц. Петрова е председател на Експертната лекарска комисия за изписване на скъпоструващи медикаменти за пациенти с муковисцидоза, Консултант е към Център фонд за лечение на деца от януари 2017 г. (по-късно Дирекция към НЗОК) и консултант на Касата за изписване на скъпоструващи медикаменти за пациенти с муковисцидоза. Има над 100 лекции в областта на педиатрията, детската пулмология и имунология на регионални, национални и международни събития.

Член е на Българското дружество по детска пневмология и фтизиатрия, Българското дружество по белодробни болести, Българската асоциация по клинична имунология, Българската педиатрична асоциация, БЛС, Българската асоциация по муковисцидоза, ECFS, ERS, EAACI, ERS – PCD, ECFS PR. Участва в редица клинични проучвания като изследовател и главен изследовател. Разговаряме с доц. д-р Гергана Петрова за лечението на рядката болест - муковисцидоза.

- Доц. Петрова, защо наричат муковисцидозата „болест на солената целувка”?

- Наричат я така, защото навремето хората не са били много наясно със самата причина за заболяването – с патогенезата и патофизиологията на заболяването. Знаели са само, че когато майката целуне детето по челото и то е по-солено от нормалното, то е обречено и скоро ще умре. Такова е било виждането преди много, много години - в далечното средновековие. 

Потта на тези пациенти е по-солена от нашата, тъй като отделят повече хлор и натрий чрез нея. Затова и се нарича „болест на солената целувка“.

- Какво причинява развитието на муковисцидозата?

- Причината е мутация, грешка в ген, наречен „трансмембранен регулатор за кистозна фиброза (или муковисцидоза)“ (CFTR). Кистична (кистозна) фиброза е англосаксонското име на муковисцидозата. Тя е генетично, автозомно, рецисивно заболяване. Това означава, че мама и татко са здрави носители. Много често родителите ни питат: как така, ние всички сме здрави, а детето е болно? Причината е в това, че когато човек е само носител, заболяването, де факто, няма клинична изява.

- Как дисфункцията на CFTR гена участва в патогенезата на муковисцидозата и фенотипната изява на белодробно заболяване?

- Този ген кодира белтък, който се казва по същия начин – CFTR. Ролята на този белтък е да е йонен канал. Пренася йони – в случая хлорни, най-често в посока от клетката в извънклетъчното пространство. За да ви стане по-ясно, нека да разгледаме ролята му в различните органи. 

Например, в белия дроб този протеин трябва да пренася хлора от клетката в извънклетъчното пространство, където е луменът на бронхите. Понеже протеинът го няма, той не работи, хлорът си стои вътре в клетката, като увлича и натрия по себе си.  Така натрият също остава вътре в клетката. А там, където има сол (натрий плюс хлор прави сол), има и вода. Тоест, и водата влиза вътре в клетката. 

В белите дробове се намира респираторният епител, който покрива лигавицата на бронхите. Той има реснички на повърхността си, които се движат в течен слой. Проблемът е, че когато водата остава вътре в клетката, този слой oт едно прекрасно и хубаво езеро, се превръща в блато. Поради тази причина, ресничките не се движат в синхрон и няма кой да изгони всички микроорганизми и други частици, които попадат в белия дроб.

Целта на ресничките е точно като един ескалатор да ги подхванат и да ги изхвърлят, а ние да ги изкашляме. В случая при муковисцидозата няма кой да изхвърли тези частици и патогенните микроорганизми (бактерии и вируси). Те се загнездват в бронхите, правят си колония и съответно, започват да увреждат всичко наоколо. 

Развива се хронична инфекция, която постепенно еволюира до крайна степен на увреждане на белия дроб и той трябва да се смени, в най-тежките случаи, защото не работи.

В панкреаса протичат същите процеси. Тази течност в случая трябва да е в канала извън клетките, за да улесни придвижването на ензимите, които произвежда панкреасът за храносмилането. Те трябва да слязат от панкреаса по една „водна пързалка”, да се спуснат в червата и да действат. Но, когато нямаме вода, ензимите си остават в панкреаса – те не са „глупави” да се пързалят по сухата „водна пързалка“.

В следствие на това, от една страна, ензимите не стигат до червата, пациентите не усвояват храната – най-вече липидите, което е проблем. От друга страна, тези ензими започват да самосмилат панкреаса и пациентите развиват например, хроничен панкреатит. Ако това възпаление засегне, да речем, участъците с клетките, които произвеждат инсулин, една част от тези пациенти, особено с по-дългогодишна давност на заболяването, развиват и диабет. 

В черния дроб се случва абсолютно същата история. Жлъчните киселини трябва да достигнат до червата, за да могат да работят и те. Тъй като това не се случва, се развиват чернодробни увреди, например, чернодробна цироза. Но рано или късно, за съжаление, тъй като това заболяване е на целия организъм, се засягат и другите органи.

- Как избирате вида на терапията?

- Зависи от това кой орган е поразен. Ние си имаме специфична терапия за всеки орган. По отношение на новите терапии обаче се наложи разделянето на болестта на 7 класа, защото това ни насочва дали дадена мутация ще отговори на определените нови молекули. Наричаме ги генно модифициращи лекарства, които доведоха до голяма революция в терапията за тези пациенти. 

С новите лекарства вече не говорим за такова тежко фатално заболяване, от което умират децата. Това ми е много важно да го подчертая - муковисцидозата вече не е само детска болест, а и на възрастните. 

Имаме над 40% възрастни пациенти – бавно и постепенно се качва процентът им спрямо децата с муковисцидоза. 

Тъжното обаче е, че все още при нас попадат късно диагностицирани пациенти, въпреки че муковисцидозата им е „нарисувана” на лицето, както обичам да казвам. Имахме съвсем наскоро един 10-годишен младеж, преди това и 13-годишна госпожица, които са имали проблеми цял живот, но никой не им е обърнал внимание, да помисли, че имат муковисцидоза. Лекувани са за всякакви други болести, но не и за муковисцидоза.

- Заговорихте ентусиазирано за съвременното лечение, което обръща прогнозите при тези пациенти на 360 градуса. Разкажете ни за тези нови терапии.

- Това наистина е революционно лечение. Имаме деца, дори и възрастни, на които сме приложили вече терапията. От тази година Здравната каса покрива лечението за деца над 12-годишна възраст. Надяваме се да свалим възрастовото ограничение на 6 години, както е в Европа. Това са точно тези генно модифициращи медикаменти, за които ви споменах. Достатъчно е пациентът да има една специфична мутация, която е и най-честата сред тях – delta f508, за да са показани за това ново лечение. И мога да ви посоча един конкретен пример. 

Пациент – юноша, който беше много зле, с белодробна функция около 40%, непрекъснато на венозни и ихалаторни антибиотици, с екзацербации (влошаване на белодробните показатели) и на много, много, много други лекарства, за да поддържа един приемлив начин на живот.

Голям проблем беше, че той е слабичък, с изкривяване на гръдния кош, което също е предпоставка за честите инфекции. Започнахме терапията през януари миналата година, като буквално на следващия ден се почувства разликата. Досега не е имало такъв медикамент, който на следващия ден вече отчетливо да води до промени в състоянието.

За един месец този пациент качи 10 кг и сподели, че едва сега разбира какво е да дишаш, сякаш сме му сложили нов бял дроб. Пациент с муковисцидоза, без тези лекарства, диша изключително трудно – все едно да си запушите носа и да дишате през сламка. Той повиши белодробната си функция от 40% до 60%, в рамките на един месец. Последната му белодробна функция, година и половина след лечението, е вече 80%. Абсолютно функционален е, ходи на училище, дори иска да ни стане колега – лекар, за да помага на другите. Това лечение наистина променя живота.

Друг конкретен пример е на мъж, над 30 г, с белодробна функция около 30%

С този показател ние насочваме пациента за оценка за белодробна трансплантация. Само за 6 месеца лечение с новия медикамент, той е с близо 80% белодробна функция и категорично няма нужда от трансплантация.

Медикаментът е одобрен за приложение в ЕС от август 2020 г. А първият пациент на лечение в България е от края на декември 2020 г. Съответно, през 2021 г. имахме вече няколко пациенти. Аз имам деца, които една година преди да започнем да прилагаме тези лекарства при тях, се е налагало по 5-6 пъти да са в болница за венозни антибиотици. Откакто са на това лечение, са забравили какво е венозен антибиотик. И всеки път, когато разказвам за ефекта на новото лекарство, настръхвам. Първоначално аз също не вярвах, докато не видях резултатите.

Другото нещо е, когато имаме хронично белодробно страдание, пръстчетата на ръцете и краката и ноктите се изменят по много специфичен начин – казваме им „барабанни” пръсти, с нокти тип часовниково стъкло. Извити точно като тези, старите часовници, които са във формата на полукръг. Мога да ви кажа, че аз по-късно започнах да следя за този симптом след лечението. Нас винаги са ни учили, дефинитивно появи ли се този проблем, няма начин да се оправи. След лечение с новата терапия, всички сега се оправят след половин-една година. Не можеш да познаеш, че тези пациенти са с муковисцидоза.

- Разкажете малко повече за самото лекарство.

- Лекарствата са в таблетна форма. Това са група медикаменти, като за различните мутации има няколко опции. Медикаментите представляват молекули, които променят протеина. 

Например при мутацията от 3-и клас, протеинът го има на повърхността на клетката, но той е като заключена врата – не се отваря. И първият медикамент е само за пациентите, които имат този клас мутация със „затворената врата” (т.нар. „вратни мутации“). 

Вторият вид са комбинирани молекули от лумакафтор с ивакафтор. Ивакафторът е ключът, който да отключи затворената врата, а лумакафторът поправя сбъркания протеин и го избутва на повърхността на клетката. Между другото, този продукт е за над 2-годишна възраст и е разрешен и за България, но е подходящ само за хомозиготни пациенти (т.е. с две еднакви мутации delta f). И за разлика от другите лекарства, тази двойна комбинация работи 

малко по-бавно, трябва търпение. Но самите пациенти казват, че вече имат енергия, кашлят по-малко, а храчките се отделят много по-лесно или почти изчезват.

А най-новият медикамент, този от 2020 г., също е от това семейство, но съдържа 3 молекули – тезакафтор, елексакафтор и ивакафтор. Подходящ е за пациенти с една единствена мутация delta f. И ефектът е буквално осезаем на следващия ден, а обективно се вижда след 1-2 месеца.

- Защо тогава не лекувате всички пациенти с тази тройна терапия?

- Първо, към момента, в България, е разрешена за пациенти над 12 години, а в Европа – над 6. Надяваме се и при нас да се понижи тази граница и Здравната каса да осигури и на тези деца лечението. Аз лично съм на мнение, че първо трябва да се опитаме при пациенти с две delta f мутации, двойната терапия, защото знаете, че всяко лекарство си има странични ефекти.

При условие, че това е по-силно лекарство, страничните ефекти при тройната терапия са много повече от тези при двойната. Това е лично мое мнение и си го отстоявам, защото имам пациенти, които се чувстват феноменално на двойната терапия. Какъв е смисълът да преминават на тройна терапия, при условие, че се чувстват добре и са здрави с двойната. 

Най-вече черният дроб много ме притеснява, защото не може с цел да оправим нещо, да увредим максимално друго и пациентите да стигат до чернодробна трансплантация. Важно е да се прецени кой може да се лекува с даденото лекарство. Вярно е и това, че пациенти само с една delta f мутация нямат избор – подходяща за тях е само тройната терапия.

Пациентите с две мутации, които са с доста напреднало белодробно засягане и нямат време да чакат този бавен ефект на двойната терапия, също минават на тройната. Всъщност, това ни е стратегията, която съм предложила като поведение при тези пациенти. И смятам, че работи. Искам да изписвам по-безопасната терапия и да получавам ефект с максимално малко лекарства, ако е възможно. Ако не може, тогава отиваме на по-високо стъпало.

- Има ли мутация, при която тази тройна комбинация не действа?

- Да, за съжаление близо 15% от нашите пациенти нямат delta f мутация или т.нар. „вратни” мутации, затова не отговарят на лечението и няма как да ги лекуваме с тези медикаменти все още.

 Милена ВАСИЛЕВА