Проучване на Scripps Research и учени от Calibr-Skaggs предоставя фармакологично доказателство на концепцията за предстоящата фаза 1 на клинично изпитване на ново лекарство, което регенерира успешно белодробната тъкан.
Белодробните заболявания са водеща причина за заболеваемост и смъртност в световен мащаб. За много прогресиращи белодробни заболявания, като идиопатичната белодробна фиброза (IPF), ключов проблем е ниското количество на нови стволови клетки за възстановяване и обръщане на увреждането.
Тези клетки са отговорни за регенерирането и увеличаването на растежа на здрава тъкан – без тях функцията на белите дробове намалява и могат да се развият редица тежки заболявания. Но екип от учени в Scripps Research и неговият отдел за откриване на лекарства, Calibr-Skaggs Institute for Innovative Medicine, вече е разработил насочена към белите дробове, подобна на лекарство, малка молекула, за да стимулира растежа на белодробните стволови клетки.
Тези нови открития, публикувани в Proceedings of the National Academy of Sciences през април 2024 г., предоставят биологично доказателство на концепцията за активиране на един от регенеративните пътища на тялото и възстановяване на увредената белодробна тъкан. Този подход би могъл да трансформира лечението на тежки белодробни заболявания по-специално, тъй като CMR316 - подобна терапия на Calibr-Skaggs за лечение на IPF, трябва да влезе във фаза 1 на клинично изпитване това лято.
„Моят подход към регенеративната медицина е да открия как да насърча регенеративното, пролиферативно възстановяване на органи с помощта на подобни на лекарства молекули, които действат върху ендогенни популации от стволови клетки“, казва състаршият автор, д-р Майкъл Дж. Болонг, доцент и кариерен председател на Roon за сърдечносъдови изследвания в Департамента по химия в Scripps Research. - Избрахме белия дроб, защото популацията от стволови клетки на долните дихателни пътища не се регенерира толкова ефективно, колкото повече остарява човек.“
Препоръки и билки при болести на белия дроб
Това означава, че се секретират повече белези, което може да доведе до IPF - заболяване, засягащо до 20 на 100 000 души по света, според Националната медицинска библиотека. Понастоящем обаче, няма налични възможности за лечение, които да регенерират увредената белодробна тъкан.
„Повечето лекарства действат като забавят прогресията на заболяването, а нашият подход е да направим медикаменти, които контролират съдбата на клетките, за да спрат или обърнат болестния процес“, казва Питър Г. Шулц, PhD, състарши автор и президент и главен изпълнителен директор на Scripps Research.
За да види дали съществуващите лекарствени механизми могат да увеличат растежа на белодробните стволови клетки, екипът се обръща към ReFRAME, библиотека за повторно използване на лекарства, създадена от Calibr-Skaggs. ReFRAME позволява на учените бързо да сортират хиляди съществуващи лекарства, одобрени от FDA, и да определят дали те могат да лекуват други сериозни заболявания. Този подход е особено полезен за клетъчни системи, които не се поддават лесно на широкомащабни скринингови кампании.
Д-р Майкъл Дж. Болонг
„ReFRAME ни позволи незабавно да разберем каква е целта, да започнем да разбираме как тази биология има смисъл в контекста на белия дроб и да тестваме концепцията директно in vivo“, казва д-р Болонг.
Използвайки ReFRAME, екипът определя, че клас лекарства, известен като DPP4 инхибитори, биха могли потенциално да помогнат за активиране производството на стволови клетки от долните дихателни пътища, наречени тип 2 алвеоларни епителни клетки (AEC2).
Въпреки че инхибиторите на DPP4 често се използват като лекарства за диабет тип 2 за контрол на кръвната захар, учените установяват, че те насърчават производството на AEC2 при мишки с увредени бели дробове.
Въпреки това, необходимата доза при използване на съществуващи инхибитори за възстановяване на белите дробове би била твърде висока и не безопасна за хората, което означава, че не би било възможно директно да се пренасочат одобрените инхибитори за клинична употреба, особено когато се използват в комбинация с други антифиброзни лекарства.
„За да възстановим ефективно белите дробове, дозировката ще е приблизително от 50 до 100 пъти по-голяма, така че трябваше да направим лекарство, което инхибира DPP4 само в белите дробове“, обяснява д-р Болонг. - Ето защо, се спряхме на подход, насочен към белите дробове и задържан в този орган.“
Д-р Болонг и неговия екип разработват NZ-97, инхибитор на DPP4, който продължава да съществува в белите дробове и насърчава растежа на AEC2 при мишки с белодробно увреждане. Въпреки че NZ-97 е прототип на медикамента, той е химически подобен на CMR316, лекарството на Calibr-Skagg, което ще навлезе във фаза 1 на клинично изпитване след няколко месеца.
Изчистване на белия дроб от токсините при пушене на цигари
За разлика от съществуващите инхибитори на DPP4, CMR316 ще се прилага веднъж седмично чрез пулверизатор – устройство, което генерира лекарствена мъгла за вдишване, така че да се доставя директно в белите дробове. Изследователският екип модифицира също и химически тези агенти, за да останат в белите дробове за дълги периоди, така че лекарството да инхибира селективно DPP4 само в този орган.
„Това, което в крайна сметка успяхме да направим, е да имаме лекарство, което може да се прилага в много по-ниски дози“, казва д-р Болонг. - Всъщност, прогнозираната доза за хора е вдишване на 1 до 2 mg в продължение на няколко минути, само веднъж седмично.”
Специалистите произвеждат инхибитори на DPP4 повече от 20 години, така че можем да използваме това известно химическо вещество, за да направим много добра версия на лекарство, което да е ефикасно, да се задържа дълго време в белите дробове и да е безопасно.
Д-р Болонг, д-р Шулц и останалата част от екипа се надяват, че CMR316 ще може да помогне и при увреждане на белите дробове от редица други белодробни заболявания, включително грип, COVID-19 и хронична обструктивна белодробна болест – третата водеща причина за смърт по света, според Световната здравна организация.
„IPF има най-голям смисъл като първото заболяване за провеждане на изследвания, тъй като се дължи на дефицит в тази популация от стволови клетки“, обяснява д-р Болонг, добавяйки, че NZ-97 е показал обобщена ефикасност в широк спектър от модели на белодробно увреждане. - Това, което също показваме в тази статия, е, че сме взели стволови клетки от донори на пациенти с IPF и сме допълнили капацитета им да растат в ex vivo формат.“
Ето защо NZ-97 е ключов компонент в показването как CMR316 работи от фармакологична гледна точка. С CMR316, готов да влезе в клинични проучвания скоро, изследователският екип също така придвижва напред съединения с нови механизми, които помагат на сърдечните клетки да се регенерират и да поправят уврежданията, причинени от сърдечна недостатъчност, както и да използва лекарства с малка молекула за попълване на клетките в различни органи.
Милена ВАСИЛЕВА
