Факторите на околната среда, начинът на живот и преживяванията ни влияят върху активността на нашите гени, без да променят действителната ДНК последователност. Тази взаимовръзка се изследва от епигенетиката, която е подобласт на биологията. За тази интересна наука разговаряме с д-р Христо Иванов.
Визитка♦ Д-р Христо Иванов, д.м., завършва Медицинския университет в Пловдив през 2012 г. Придобива специалност медицинска генетика и научно-образователна степен доктор по генетика. Завършва магистратура по обществено здраве и здравен мениджмънт. Главен асистент е в Катедрата по педиатрия и медицинска генетика в МУ в Пловдив. Началник е на Отделението по медицинска генетика към УМБАЛ “Св. Георги“ -Пловдив и е част от основателите на МЦ Невро Пед Ген. |
- Д-р Иванов, каква е фундаменталната разлика между хронологичната ни възраст и биологичната, записана в епигенетичния ни код?
- Хронологичната възраст е просто числото в личната ни карта – колко години са минали от раждането. Но двама души на 50 години могат да изглеждат, да се чувстват и да боледуват съвсем различно, защото тялото им остарява с различна скорост. Тази „истинска“ възраст на организма се нарича биологична и зависи от натрупването на износване на клетъчно ниво увреждане на ДНК, скъсяване на защитните „капачки“ на хромозомите (теломерите), натрупване на „уморени“ клетки, които отказват да работят, и най-вече – от промени в начина, по който гените ни се включват и изключват, без самата ДНК последователност да се променя. Тези промени се наричат епигенетични.
- Как работят т.нар. часовници на Хорват?
- За да разберем как работят епигенетичните часовници, трябва да обясним един ключов термин: CpG място. Нашата ДНК е изградена от четири „букви“ – A, T, G и C (аденин, тимин, гуанин и цитозин). Когато буквата C (цитозин) стои непосредствено преди буквата G (гуанин) в ДНК веригата, тази двойка се нарича CpG динуклеотид (буквата „p“ означава фосфатната връзка между тях). Към цитозина в тези двойки може да се прикрепи малък химичен „етикет“ – метилова група (CH3).
Когато се постави такъв етикет, генът в близост обикновено се „заглушава“ – сякаш някой е натиснал бутона „изключи“. Когато етикетът липсва, генът остава активен. В човешкия геном има около 30 милиона CpG места, но те не са разпределени равномерно. На повечето места из генома те са пръснати поединично и обикновено са метилирани (с поставен етикет). Но на определени участъци – най-вече в началото на гените, CpG местата са струпани в гъсти групи, наричани CpG острови. Около 70% от човешките гени имат CpG остров в началото си. При нормални условия тези острови остават неметилирани (без етикети), което позволява на съответните гени да работят нормално.
Може да си представите CpG островите като контролни панели на гените. Ако „бутоните“ (CpG местата) в тях са свободни, генът работи; ако бъдат „залепени“ с метилови етикети, генът се изключва. С напредване на възрастта тези етикети бавно се разместват и някои CpG острови, които е трябвало да останат чисти, се метилират, а други области на генома губят метилирането си. Този процес протича във всички клетки с различна скорост при различните хора Именно тази закономерност използват епигенетичните часовници.
Часовникът на Стив Хорват от 2013 г. анализира метилационния статус на 353 конкретни CpG места в генома – избрани измежду милионите, защото промените в тях най-точно отразяват процеса на стареене. Чрез математически алгоритъм тези данни се превръщат в едно число – епигенетичната възраст. Ако тя е по-висока от хронологичната, това означава, че организмът остарява по-бързо от очакваното; ако е по-ниска – по-бавно. Хора, които живеят дълго и здравословно, обикновено имат епигенетична възраст, по-ниска от тази по лична карта.
- Какво представляват епигенетичните маркери?
- Най-лесната аналогия е следната: ДНК е книгата с инструкции, а епигенетичните маркери са бележките, подчертаванията и лепенките върху нея. Те не променят текста, но казват на клетката кои страници да чете по-често и кои да остави затворени. Най-известният механизъм е ДНК метилирането – поставяне на малък химичен етикет върху определени места в ДНК. Когато такива етикети се натрупат в началото на даден ген, той често се „заглушава“.
Други механизми са модификациите на хистоните – белтъците, около които е навита ДНК, и некодиращите РНК, които могат да регулират генната активност, след като генът вече е „прочетен“.
Храненето, движението, сънят, стресът, тютюнопушенето и възпаленията оставят измерими следи върху тези механизми. Затова начинът на живот не е абстрактен съвет, а реален молекулярен сигнал към генома.
- Какви са възможностите на съвременните епигенетични тестове, които се прилагат и в България?
- Процедурата е изненадващо проста – необходима е само обикновена кръвна проба. От нея се изолира ДНК и се анализира с помощта на специални чипове (като Illumina MethylationEPIC), които могат да „прочетат“ метилационния статус на стотици хиляди CpG места едновременно. Резултатът се обработва чрез математически алгоритми и дава няколко вида ключова информация.
На първо място, това е биологичната възраст, която показва на колко години е организмът „отвътре“, независимо от датата в личната карта. На следващо място, тестът определя скоростта на стареене, изяснявайки дали биологичният часовник тиктака по-бързо или по-бавно от нормалното. Не на последно място, анализът очертава и конкретни рискови профили, които сигнализират за повишен или намален риск от развитие на определени заболявания.
- Каква информация дават тестовете за деменцията?
- С едно изречение: обещаващи, но не перфектни. Тук данните са най-убедителни. Голямо проучване на Women's Health Initiative, обхващащо над 6000 жени, проследени средно 9.3 години, показва, че жените с ускорено биологично стареене (измерено чрез часовника GrimAge2) имат 11% по-висок риск от развитие на лек когнитивен дефицит или деменция. Това може да звучи скромно, но е важно да се разбере контекстът: тази разлика е измерена години преди появата на каквито и да е симптоми.
Още по-впечатляващо е, че специфични промени в ДНК метилирането могат да бъдат засечени до 8 години преди клиничната диагноза на деменция когато човекът все още се чувства напълно здрав и преминава нормално когнитивните тестове. Разработени са и т.нар. метилационни рискови скорове – комбинации от множество епигенетични маркери, които успешно предсказват бъдещ когнитивен спад в независими кохорти от пациенти. Епигенетичните тестове за деменция все още не са одобрени за клинична диагностика и не заместват невропсихологичното тестване и невроизобразяването.
Д-р Христо Иванов
- А за рака?
- При рака ситуацията е по-сложна и по-нюансирана. Скорошен мащабен преглед на наличните данни показва, че връзките между епигенетичните маркери на стареене и рисковете от рак като цяло са по-слаби и по-разнородни в сравнение с деменцията. Най-силните асоциации са установени за белодробен рак – при него часовникът GrimAge и неговите производни показват статистически значима връзка с бъдещия риск.
- Защо при рака е по-трудно?
- Ракът е изключително разнородна група заболявания – всеки вид има различни механизми на възникване, рискови фактори и биология. Един универсален епигенетичен маркер трудно може да обхване цялата тази сложност. Затова епигенетичните часовници все още не са достатъчно специфични за масов скрининг на рак, но изследванията продължават активно.
- Можем ли да върнем часовника назад с 5 - 10 години?
- Да, но трябва да сме много внимателни с думите. Когато говорим за „обръщане“ на биологичната възраст, това не означава, че човек физически се връща с 10 години назад, а че някои молекулярни маркери започват да приличат повече на профила на по-млад организъм. Има малки интервенционни проучвания, при които комбинация от хранителен режим, движение, сън, управление на стреса и добавки води до намаляване на епигенетичната възраст след около 8 седмици.
Има и по-големи данни, че калорийното ограничение и здравословните навици забавят темпото на стареене Сигурното послание е: можем да забавим биологичното стареене, а при част от хората да видим и частично подобрение на епигенетичния профил.
- Какъв е ефектът на сенолитиците и безопасни ли са за масова употреба?
- За да разберем сенолитиците, алгоритъмът изисква първо да знаем какво са сенесцентните клетки – или както медиите ги наричат, „клетките-зомбита“. Когато една клетка получи сериозно увреждане (от оксидативен стрес, ДНК повреди, скъсяване на теломерите), тя има три варианта: да се поправи, да умре (апоптоза) или да влезе в „режим на заспиване“ – да спре да се дели, но да остане жива. Последният вариант се нарича клетъчна сенесценция. Проблемът е, че тези „заспали“ клетки не са безобидни.
Те продават коктейл от възпалителни молекули – цитокини, хемокини, растежни фактори и ензими, разграждащи тъканите. Учените наричат този коктейл SASP (секреторен фенотип, свързан със сенесценцията). Представете си го така: клетката-зомби не само отказва да умре, но и „отравя“ съседните здрави клетки, карайки и тях да остареят преждевременно. С годините тези клетки се натрупват в тъканите и създават хронично нискостепенно възпаление, което е в основата на повечето възрастовозависими заболявания: сърдечносъдови болести, диабет, деменция, остеоартрит, белодробна фиброза и много други.
- Как работят сенолитиците?
- Сенолитиците са лекарства, които селективно убиват сенесцентните клетки, без да засягат здравите. Как е възможно това? Клетките-зомбита оцеляват благодарение на активирани антиапоптотични пътища – молекулярни „щитове“, които ги предпазват от програмираната клетъчна смърт. Парадоксално, тези щитове ги защитават от собствения им възпалителен коктейл (SASP), който убива съседните здрави клетки.
Сенолитиците временно деактивират тези щитове и клетката-зомби умира от собственото си „отровно“ обкръжение. Ключова особеност на сенолитичната терапия е принципът „удряй и бягай“: тъй като на сенесцентните клетки им трябват седмици, за да се натрупат отново, сенолитиците не се приемат ежедневно, а периодично – например няколко дни на месец. Това е коренно различно от повечето лекарства, които изискват ежедневен прием.
- Кои са основните видове сенолитици?
- Първото поколение обхваща няколко основни групи, като най-изучаваната комбинация е дазатиниб плюс кверцетин (D+Q). Дазатиниб е лекарство, одобрено за лечение на левкемия, което инхибира тирозин кинази, като то е най-ефективно срещу сенесцентни мезенхимни клетки, каквито са мастните и стволовите клетки. Кверцетинът от своя страна е растителен флавонол, съдържащ се в лука, ябълките и зеления чай, който таргетира предимно сенесцентни ендотелни клетки, покриващи кръвоносните съдове.
Заедно те покриват много по-широк спектър от сенесцентни клетки, отколкото всеки поотделно. Към това поколение спада и физетинът – друг растителен флавонол, който се открива в ягодите, ябълките и райската ябълка. Той инхибира PI3K/Akt/mTOR пътя и показва изразена специфичност към сенесцентни ендотелни клетки. Накрая трябва да споменем и навитоклакс, който действа като директен инхибитор на антиапоптотичните протеини от семейството BCL-2. Той е изключително ефективен, но има опасност от появата на тромбоцитопения.
- Какъв е честният ви коментар на учен: доколко ефективни, достъпни и безопасни са сенолитиците?
- Тук е критично важно да бъдем откровени: нито един сенолитик не е одобрен за антиейджинг употреба. Всички налични сенолитици са „пренасочени“ лекарства – разработени и одобрени за други показания (дазатиниб – за левкемия) или са хранителни добавки (кверцетин, физетин). Нито едно лекарство не е специално разработено или одобрено за употреба конкретно като сенолитик. Новото поколение сенолитици, известни като SenoTACs (протеолизни таргетиращи химери), обещава много по-добра специфичност и по-малко странични ефекти, но те все още се намират в предклиничен стадий.
- Кои са най-големите „крадци“ на биологично време?
- Най-големият и най-добре доказан „крадец“ е тютюнопушенето. То оставя силен епигенетичен отпечатък и ускорява биологичното стареене още в сравнително млада възраст. Следват затлъстяването – особено висцералната мазнина около корема заседналият начин на живот, лошият сън, хроничният стрес, нездравословното хранене и замърсяването на въздуха.
Всички предизвикват оксидативен стрес, хронично възпаление, хормонален дисбаланс и промяна в генната регулация.
Мастната тъкан е активен орган, който постоянно произвежда възпалителни сигнали. Липсата на сън нарушава дълбоко възстановяването и циркадните ритми, докато стресът влияе директно върху гените, свързани с кортизоловия отговор. Добрата новина е, че повечето от тези фактори са напълно модифицируеми. Тоест епигенетиката не е доживотна присъда, а динамична система, която реагира правопропорционално на поведението ни.
- Възможно ли е травмите и навиците на предците ни да оставят епигенетичен белег и върху поколенията?
- Да, има данни, че тежък стрес, глад, травми и определени вредни експозиции могат да оставят епигенетични следи, които понякога се наблюдават и в следващото поколение. Най-често се обсъждат гени, свързани със стресовия отговор, метаболизма и възпалението. Но трябва да сме много внимателни: това не означава, че човек е обречен от преживяното от родителите или бабите и дядовците си.
Епигенетичното наследяване при хора е сложна област и не всяка асоциация доказва директна причинност. По-важното послание е, че веригата може да бъде прекъсната. Подкрепяща среда, психична устойчивост, качествен сън, движение, добро хранене и лечение на хроничен стрес могат да променят биологичния контекст. Епигенетиката показва, че миналото има значение, но не е окончателна присъда.
- Променя ли епигенетиката моралната отговорност на пациента към здравето?
- Епигенетиката увеличава личната отговорност, но не бива да я превръща във вина. Тя ни показва, че гените не са абсолютна съдба - хранене, движение, сън, стрес, тютюнопушене и среда могат да променят начина, по който част от гените работят, и да влияят върху риска от много чести заболявания. При много моногенни заболявания основният фактор е самата генетична промяна.
Това са някои наследствени метаболитни болести, неврогенетични синдроми или моногенни онкологични синдроми. Тук здравословният начин на живот може да подпомогне общото състояние, но не може да „изключи“ болестта. Най-добрият подход е партньорство между пациента и медицината. Пациентът поема активна роля, а лекарят помага с реалистични, измерими и безопасни стъпки. Епигенетиката не отменя генетиката – тя добавя надежда, че биологията е по-гъвкава, отколкото сме предполагали.
Милена ВАСИЛЕВА
