Д-р Адриана Андреева: Имунотерапията е ефективна за удължаване живота на онкопациентите

Д-р Адриана Андреева е специалист по медицинска онкология и вътрешни болести. Част от екипа е на Отделението по медицинска онкология на МБАЛ „Света София“.

Диагностицира и лекува болни с онкологични заболявания, както и високорискови пациенти с кардиоваскуларни, белодробни заболявания и захарен диабет. Има допълнителни курсове и квалификации в направленията нефрология, кардиология и ревматология, пулмология и алергология. 

Днес ще ви потопим в необятната тема на имунологията с помощта на д-р Адриана Андреева. 

- Д-р Андреева, каква стратегия са си изградили раковите клетки, за да са печеливши в „играта на криеница” с имунната система?

- При нормалните клетки растежът и деленето подлежат на стриктна регулация. Всяка нормална клетка, за своя жизнен цикъл, се дели определен брой пъти, след което навлиза в период на клетъчно стареене и умира.

Туморните клетки са нечувствителни по отношение на външни сигнали, регулиращи клетъчния растеж, както е при нормалните клетки, което води до тяхното неконтролируемо размножаване. Те притежават потенциал да се делят безкрайно. Изграждат собствена мрежа от кръвоносни съдове, което им осигурява постоянен приток на хранителни вещества и кислород.

Имунните клетки притежават по повърхността си специфични рецептори, с които разпознават намиращите се на повърхността на раковите клетки антигенни молекули. Раковите клетки обаче са си изработили механизми за избягване на имунния отговор като например, експресират на повърхността си толкова голямо количество антигени, че имунните клетки изпадат в безизходица и не могат ефективно да ги разпознаят и атакуват. Друг механизъм е производството на молекули, които взаимодействат с рецептори по повърхността на имунната клетка и блокират нейната активация.

- По какъв начин имунотерапията променя играта?

- Имунотерапията е метод, чрез които се модифицира имунната система, за да може организмът сам да се пребори с рака. Туморните клетки притежават множество механизми, с които да избягват действието на имунната система, както и да възпрепятстват имунните клетки да реагират. Прилагането на имунотерапия води до блокирането на тези механизми и активиране на имунния отговор срещу раковите клетки. 

- Кои методи на имунотерапията прилагате в практиката си?

- Имунотерапията включва различни по вид медикаменти – моноклонални антитела, ваксини, онколитични вируси. Към настоящия момент в България се прилага лечение с моноклонални антитела и някои ваксини с терапевтична и профилактична насоченост: противотуберкулозна ваксина-BCG, за лечение на ранен карцином на пикочен мехур и ваксина срещу човешки папилома вирус-HPV, за превенция при карцином на маточната шийка и тумори на глава и шия.

- Как определяте кои от пациентите са подходящи за всеки един от тях?

- Терапиите в онкологията са строго индивидуализирани. Имунотерапевтичните лекарства се използват най-вече в напреднал стадий на заболяването

Те са много ефективни при малигнен меламом, белодробен карцином и рак на бъбрека. Прилагат се също и при уротелен карцином, тумори на глава и шия, колоректален и хепатоцелуларен карцином.

Дали може да се приложи имунотерапия при даден пациент, ще зависи от туморната генетика и биология на тумора, както и от наличието на предиктивни биомаркери. Това са биологични молекули, които се откриват в кръвта или тъканите, и предоставят информация за вероятността за отговор към дадено лечение. Провеждането на биомаркерен тест е втората важна стъпка след поставянето на диагнозата.

- Разкажете ни повече за Т-клетъчната терапия. През какви стъпки преминава терапията, преди да бъде приложена на пациента?

- Т-клетъчната терапия е вид имунотерапия, която прави нашите собствени имунни клетки по-способни да атакуват рака. Има два основни вида Т-клетъчна терапия: с тумор-инфилтриращи лимфоцити (TIL) и CAR T-клетъчна терапия (Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор.)

И двете включват изолиране на собствени имунни клетки от пациента, отглеждането им в лабораторни условия, а след това връщането им обратно в кръвообращението на болния. 

Процесът на отглеждане на Т-клетки в лабораторията може да отнеме от 2 до 8 седмици. През това време пациентът може да проведе лечение с химиотерапия или лъчева терапия, за да потисне имунните клетки, намиращи се в организма му. Намаляването на собствените имунни клетки помага на прехвърлените Т-клетки да бъдат по-ефективни.

TIL терапията използва Т-клетки, наречени тумор-инфилтриращи лимфоцити, които се намират в туморната тъкан. Лекарите тестват тези лимфоцити в лабораторни условия, за да открият кои от тях най-добре разпознават туморните клетки. След това избраните лимфоцити се третират с вещества, които стимулират растежа им.

Идеята на този подход е, че лимфоцитите, които са в или близо до тумора, вече са показали способност да разпознават туморните клетки. Но количеството им може да не е достатъчно да унищожат тумора или да преодолеят сигналите, които той издава, за да потисне имунната система. Предоставянето на голям брой лимфоцити, които реагират най-добре на тумора, може да помогне за преодоляването на тези бариери.

- Друг вид терапия е Т-клетъчната с химерен антигенен рецептор. Какви са предимствата й?

- Имунната система на човек е изключително сложна и включва много и различни видове клетки и системи в тялото. Една от тези клетки е Т-лимфоцитът. Т-клетките обикновено, са отговорни за унищожаването на ракови клетки и такива, заразени с вирус, поради което се използват в CAR Т-клетъчната терапия.

Известно е, че раковите клетки се крият от нормалната имунна система, но чрез CAR Т-клетъчната терапия учените успяват да направят Т-клетките по-добре подготвени да намират и убиват някои ракови клетки.

Д-р Адриана Андреева

- Как действа CAR Т-клетъчната терапия?

- CAR Т-клетъчната терапия кара Т-клетките да насочат вниманието си към вещество, което тялото смята за чуждо, наречено антиген, което се намира на повърхността на раковите клетки. При производството на CAR Т-клетки към повърхността на Т-клетките се добавя протеин, за да им помогне да достигнат тази цел.

Този протеин се нарича химерен антигенен рецептор или CAR. Когато една Т-клетка има добавен CAR към нея, тя се нарича „CAR T-клетка“. CAR Т-клетките работят, като циркулират из тялото и търсят клетки, които носят антигена, програмиран в CAR протеина, каквито са някои ракови клетки.

Когато CAR Т-клетка влезе в контакт с антиген на ракова клетка, тя се активира. 

Активираните CAR Т-клетки се размножават и сигнализират на други части на имунната система да стигнат до мястото на раковата клетка и да причинят смъртта й. Ако всички ракови клетки умрат, ракът може да влезе в ремисия – изчезнал е временно или за постоянно.

Шест CAR Т-клетъчни терапии са одобрени от Администрацията по храните и лекарствата за рак на кръвта. Тъй като това лечение е високоспециализирано и силно персонализирано, се прилага в ограничен брой центрове, със специализиран опит. У нас този вид лечение на злокачествените заболявания все още не се прилага.

- Кога и как се прилага терапия с онколитичен вирус?

- Онколитичните вируси са буквално вируси, убиващи ракови клетки. Имат предимството да се размножават предимно в туморни клетки и да водят до тяхната регресия, чрез разрушаването им и стимулирането на противотуморния имунен отговор. За да е добър кандидат, използваният вирус трябва да има малка или липсваща токсичност за нормалните тъкани, и да е преференциално насочен към туморните клетки.

Благодарение на генното инженерство вече е възможно разработването на вируси, които се размножават предимно в злокачествени клетки.

Днес в света са разрешени четири онколитични вируса. В Съединените щати и Европа модифициран вирус на Herpes simplex-HSV-1 е одобрен за лечение на неоперабилен метастатичен меланом.

- В кои случаи е показана туморно-агностичната терапията?

- Тумор-агностичното лечение е нов начин на мислене за това как се лекува ракът. Основава се на специфичния генетичен състав, а не на местоположението на туморите в тялото и хистологичните им характеристики. 

Затова терапията може да се използва при всеки вид рак, независимо от неговия произход, ако в туморната клетка се открие специфична молекулярна промяна (биомаркер), към която е насочено лекарството. По този начин молекулярното изследване се превръща в съществен елемент от планирането на лечението. Това е естествена стъпка напред в развитието на персонализирана или прецизна медицина за лечение на рак.

- При лечението на кои онкологични заболявания са доказали досега ефективността си ваксините?

- Ваксините за лечение на рак са вид имунотерапия, която лекува чрез укрепване на естествените защитни сили на организма срещу туморните клетки. Те помагат на имунната система да научи как „изглеждат“ раковите клетки, така че да е подготвена да ги разпознае и унищожи.

За разлика от ваксините за превенция на рак, които са насочени срещу фактори, причиняващи развитието му, ваксините за лечение са предназначени да се използват при хора, които вече имат развило се раково заболяване, тоест, действат срещу раковите клетки.

Те съдържат вещества, наречени тумор-асоциирани антигени, които не присъстват в нормалните клетки или, ако ги има, са с по-ниски нива. Ваксините за лечение могат да помогнат на имунната система да се научи да разпознава и реагира на тези антигени и да унищожава раковите клетки, които ги съдържат.

Ваксините за лечение на рак могат да се произведат от собствените ни туморни клетки. Това означава, че те са направени така, че да предизвикат имунен отговор срещу характеристики, уникални за раковите клетки. Могат да се направят и от тумор-асоциирани антигени, които се намират в раковите клетки на много хора със специфичен вид рак.

Такава ваксина може да предизвика имунен отговор при всеки пациент, чийто рак произвежда този антиген. Този тип ваксина все още е експериментална.

Ваксините могат да се приготвят и от собствените ни дендритни клетки, които са вид имунни клетки. Те стимулират имунната система да реагира на антиген върху туморни клетки. Такава ваксина е sipuleucel-T, одобрена за лечение на мъже с напреднал рак на простатата. Bacillus Calmette-Guérin, или BCG, е ваксина срещу туберкулоза, която действа като общ имуностимулатор. През 1990 г. BCG стана първата имунотерапия от всякакъв вид, одобрена от FDA и все още се използва за лечение на ранен стадий на рак на пикочния мехур.

Вирусните инфекции са отговорни за развитието на няколко вида рак, а превантивните ваксини играят важна роля за намаляване на риска. Например, ракът на маточната шийка и на главата и шията могат да бъдат причинени от човешки папиломен вирус или HPV, докато ракът на черния дроб може да бъде причинен от вирус на хепатит B или HBV. Разработени са няколко ваксини, които могат да предотвратят инфекция с HBV и HPV и в резултат на това да предпазят от образуването на ракови заболявания. 

- Защо най-високият процент на ефективност с имунотерапията се постига при пушачите?

- Туморните клетки притежават способността да се „измъкнат” на имунната система като произвеждат протеин (PDL-1), който се свързва със специфичен рецептор по повърхността на имунните клетки (Т-лимфоцити) и предизвиква намаляване на тяхната активност.

По-висока експресия на PD-L1 се наблюдава при мъже, при пушачи и при тумори с плоскоклетъчна хистология. Затова прилагането на имунотерапия, с цел блокиране на този механизъм, чрез свързване на антитялото с PDL-1 или рецептора на повърхността на имунната клетка, ще бъде с по-висока очаквана ефективност при този контингент пациенти.

- Имунотерапията самостоятелно ли се провежда, или е част от комплексното лечение на рака?

- Имунотерапевтичните лекарства се използват най-вече в напреднал стадий на заболяването. Те са особено ефективни при пациенти, при които не целим излекуване, а максимално удължаване на живота, при това с добро качество. При определени състояния може да е първи избор на лечение или да се приложи, след като други терапевтични стратегии не са дали резултат.

Изборът зависи от биологичните характеристики на тумора и наличието на определени биомаркери, установени чрез генетичен анализ. Имунотерапията може да се използва самостоятелно или в комбинация с химиотерапевтични режими.

- Какво може да се окаже пречка за лечението с имунотерапия?

- В някои случаи генетичният профил на тумора не е подходящ за приложение на имунотерапия. Тя не се прилага в ранните стадии на заболяването, с изключение на малигнения меланом, където се използва в адювантен план (следоперативно). Пациенти в тежко увредено общо състояние, такива със силно компрометирана функция на черен дроб, бял дроб и бъбреци също не са подходящи.

Нежеланите лекарствени реакции, обикновено, са леки до умерени и обратими, ако бъдат открити навреме. Могат да се появят по всяко време от лечението, дори и след преустановяването му. Най-често включват гадене, диария, грипоподобни симптоми, кожни реакции като обрив, сърбеж.

Много  от страничните ефекти на имунотерапията произлизат от свръхактивиране на имунната система. Най-често се засягат кожата, червата, жлезите с вътрешна секреция, бял и черен дроб. Тежките нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване на лечението, са много редки.

- Как проследявате пациентите след прилагането на някой от методите на имунотерапията?

- Лечението с антитела се провежда през определени интервали от време, обикновено, веднъж на две или три седмици. Преди всеки курс пациентите се подлагат на обстоен клиничен преглед. Задължително се провеждат кръвни изследвания, включително и такива, насочени към търсенето на все още клинично неизявени нежелани лекарствени реакции.

Ефектът от лечението се проследява с различни образни методи като КТ, ЯМР, ПЕТ/СТ, ехография и други, провеждани през определени интервали от време. Отчита се промяната в общото състояние на пациента, еволюцията на кръвните показатели.

 Милена ВАСИЛЕВА