От днес започва Световната седмица за информираност за заболяването булозна епидермолиза – тези дни са посветени на това обществото да научи повече за т.нар. пеперудени деца. В България с болестта живеят около 100 души, малко над 30 000 са болните в Европа, а повече от 500 000 са пациентите с тази диагноза по света. Вестник “Доктор“ се присъединява към инициативата и ви предлага да научите повече за пеперудените деца от интервюто с доц. д-р Косара Дренвоска.
ВИЗИТКА: Доц. д-р Косара Дреновска завършва Медицинския университет в София. Специализира дерматология в Клиниката по кожни и венерически болести към УМБАЛ „Александровска“ и във водещи клиники във Франция и Германия. Придобива образователна и научна степен доктор. Член е на специализирани комисии и на български и чуждестранни ресорни организации. Носител е на награди и стипендии на американската Академия по дерматология и Френското дерматологично дружество. Автор и съавтор е на над 100 научни публикации у нас и в чужбина, участва в многобройни национални и международни научни форуми, редактор е на български и чужди списания. Доц. д-р Дреновска е част от екипа на Клиниката по кожни и венерически болести в УМБАЛ „Александровска”.
- Доц. Дреновска, какво разкрива съвременната генетика за същността на дистрофичната булозна епидермолиза и кои дефекти в ДНК структурата правят кожата толкова уязвима?
- Дистрофичната булозна епидермолиза (DEB) е генетично заболяване, което се дължи на мутации в гена COL7A1. Този ген е отговорен за производството на колаген тип VII – основния протеин, който изгражда т.нар. „закотвящи фибрили“, свързващи епидермиса с дермата. Когато в ДНК структурата на този ген възникнат дефекти, тези „закотвящи фибрили“ липсват или са дълбоко увредени. Това обуславя крехкостта на кожата, оприличавана на „крило на пеперуда“, и води до образуване на мехури и болезнени рани при най-малкото механично триене.
- Доколко новите терапевтични програми, които прилагате в Клиниката по кожни болести, променят реалните прогнози при редки генетични дефекти?
- Въвеждането на тази иновативна терапия у нас значително повлиява реалната прогноза и качеството на живот на пациентите. Доскоро се прилагаха основно палиативни грижи, неадхезивни превръзки, антисептици, обезболяващи. С тази терапия се преминава от симптоматично към етиологично повлияване на болестта. Хронично отворени, незаздравяващи и болезнени рани епителизират трайно в рамките на терапевтичния курс. Това предотвратява инфекциите, септичните състояния, срастванията, инвалидизацията и малигнизацията. Подобрява се общата прогноза за пациента.
- По какъв начин локалното прилагане на генна терапия под формата на гел достига до засегнатите клетки и доколко повърхностното третиране гарантира дългосрочна стабилност на кожната структура?
- Приложението на генната терапия под формата на гел разчита на биологичен „преносител“ (вектор) - херпес симплекс вирус тип 1, който има афинитет към кожата. Вирусът е генетично модифициран, така че да не се размножава в човешкото тяло и да не причинява инфекция. В неговата ДНК са вградени функциониращи копия на гена COL7A1.
Когато гелът се нанесе върху отворена рана, вирусните вектори влизат в директен контакт с клетките и внасят товара си. Генетичният материал се пренася в ядрото на клетката и тя произвежда пълноценен колаген тип VII. Раните заздравяват, а третираният участък придобива механична устойчивост, близка до тази на здравата кожа. Раните могат да останат затворени в продължение на месеци.
- Как е организирана новата програма за цялостна грижа в Александровска болница и какви специфични етапи включва клиничното проследяване?
- Организацията гарантира максимална безопасност и ефективност. Подборът на пациентите е от основно значение, тъй като не всеки тип булозна епидермолиза е подходящ за генната терапия. Извършват се детайлни тестове, които потвърждават, че пациентът страда именно от дистрофичната форма (DEB) с мутации в гена COL7A1. Оценява се също общото състояние и площта на активните рани. Медикаментът изисква определен режим за транспортиране и съхранение.
В аптеката на Александровска болница се подготвя на ежеседмична база. Обучението на медицинския персонал и семействата е от изключителна важност. Това включва теоретично представяне, практическа демонстрация, обучение относно транспорта на медикамента, подготовката на раната преди нанасяне, техниката на нанасяне на гела. Осигурява се клинично проследяване, фотодокументация на раните, регистриране на странични ефекти, ротация на третираните участъци.
- Доколко тази първа одобрена локална генна терапия изисква специализирани болнични манипулации и възможно ли е прилагането й в домашни условия от семействата?
- Приложението в домашни условия е възможно, но под контрола на болничната структура. Медикаментът се съхранява в болничната аптека замразен при -80°C. В деня на приложението квалифициран болничен фармацевт размразява и смесва съставките в обезопасена среда. Първоначалните апликации и обучение на пациентите се извършват в клиниката, след което лечението се пренася в домашни условия.
Предварително дозираните спринцовки с готовия гел се получават ежеседмично от болничната аптека, транспортират се в хладилна чанта и се прилагат в рамките на точно определен интервал. Този модел спестява на пациентите ежеседмични пътувания, като същевременно гарантира, че всяка доза от лекарството е приготвена адекватно.
- Какви са възрастовите граници и клиничните изисквания пред пациентите за включване в новата терапевтична програма на болницата?
- При първоначалното си одобрение терапията е разрешена за пациенти над 6-месечна възраст, но актуализираните кратки характеристики на Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) и американската FDA официално премахват това ограничение въз основа на данни за отлична безопасност и ефективност при най-малките пациенти.
Диагнозата дистрофична булозна епидермолиза (DEB) следва да е доказана с потвърдени патогенни мутации в гена COL7A1, тъй като медикаментът не действа при други форми на заболяването, напр. EВ simplex или Junctional EB. Терапията е предназначена за затваряне на дефекти и се прилага само върху отворени рани. Лекарството не може и не трябва да се нанася върху здрава, ненаранена кожа.
- Съпътстващи инфекции или напреднали кожни увреждания могат ли да се окажат реална биологична бариера пред прилагането на този генен гел?
- Съпътстващите инфекции могат да бъдат сериозна пречка, която да наложи временно отлагане или изключване на конкретна рана от лечението. Ако в целевата рана има развита активна бактериална, вирусна или гъбична инфекция, прилагането на гела е противопоказано, докато инфекцията не бъде напълно овладяна. Наличието на доказан плоскоклетъчен карцином или съмнение за такъв е абсолютна контраиндикация. Всяка лезия, която показва белези на злокачествена трансформация, се изключва от протокола за генна терапия.
- Как реагира имунната система на организма при дълготрайно локално приложение на терапията и съществува ли риск от отхвърляне на модифицирания вирус?
- Клиничните данни показват, че много от пациентите, както и голяма част от общото население, вече имат изградени антитела срещу херпесния вирус заради предишни естествени контакти с него. Изследванията потвърждават, че наличието на такива антитела в организма на пациента не пречи на ефективността на гела. Те не могат да неутрализират локално нанесения медикамент в раната и кожата продължава успешно да произвежда нужния колаген тип VII при следващо нанасяне.
- Колко време се запазва постигнатата стабилност на кожните слоеве след еднократно третиране с гела и кога се налага повторно приложение?
- Клиничните проучвания показват трайност на епителизацията в рамките на 3 до 6 месеца. Тъй като терапията не променя трайно ДНК на пациента, се изисква регулярно ежеседмично поддържащо приложение до пълното затваряне на лезиите, както и незабавно подновяване, ако раната се отвори отново. Протоколът за лечение не предвижда еднократно нанасяне. Стандартният курс предполага гелът да се нанася на всеки 7 дни върху избраните отворени рани до момента на затварянето им.
- По какъв начин овладяването на кожните увреждания чрез тази терапия променя нивата на болковия синдром при превръзки?
- Данните от ключовата фаза 3 клинични изпитвания на медикамента категорично потвърждават, че пациентите, третирани с гела, съобщават за значително по-слаб интензитет на болката при подмяна на бинтовете и превръзките. Този ефект е директно следствие от ускореното затваряне на раните и заздравяването на кожата. Гелът стимулира производството на пълноценен колаген тип VII, което води до стабилна епителизация. Когато повърхността на раната е напълно затворена и покрита с нов здрав епидермис, превръзките се отделят без травмиране на кожата.
- Какви са механизмите за осигуряване на финансова достъпност на това изключително скъпо иновативно лечение за българските семейства?
- Лечението се осигурява безплатно за подходящите пациенти, започнали терапията преди навършване на 18 г. Финансирането се осъществява по Наредба 10 на МЗ за лечение на редки заболявания, минавайки през строга административна процедура, включваща специализиран лекарски състав от Клиниката по кожни болести (ЛКК), администрацията на лечебното заведение, одобрение от ИАЛ и разглеждане и одобрение от НЗОК, което гарантира финансовото покритие на конкретните дози.
- Кои са най-належащите и все още нерешени проблеми в националната здравна политика по отношение на цялостната логистика, рехабилитация и подкрепа за хората с булозна епидермолиза у нас?
- Въпреки огромния успех с осигуряването на първата генна терапия у нас все още са налице сериозни дефицити по отношение на системната извънболнична грижа. Ежедневните манипулации, рехабилитацията и логистиката извън клиниките остават до голяма степен финансово и организационно бреме за семействата. Някои от проблемите включват неадекватни лимити за превръзките, липса на извънболнична логистика и домашна патронажна грижа, отсъствие на специализирана клинична пътека за рехабилитация и др.
- Ако погледнем отвъд булозната епидермолиза, до какви фундаментални промени в лечението на други тежки кожни патологии може да доведе успехът на тази първа локална генна терапия?
- Благодарение на локалната генна терапия, кожата вече се разглежда като достъпна платформа за директно генетично редактиране. По аналогичен начин може да се третира вродената ихтиоза. Извън генодерматозите, за лечение на диабетно стъпало и декубитални язви могат да се използват вирусни вектори или нанотрансфекция (TNT) директно в краищата на раната за стимулиране на ангиогенезата и заздравяването. Проправя се път за по-напреднали локални онкологични терапии при малигнен меланом. Генната терапия може да послужи като трамплин към локалното прилагане на т.нар. gene editing или CRISPR ("генетични ножици"), с което да се коригират мутациите на място и да се върви към окончателно излекуване.
Милена ВАСИЛЕВА
