Хроничното бъбречно заболяване засяга около 10% от световното население и при напреднал стадий води до анемия, вследствие на намаленото производство на еритропоетин (хормон, стимулиращ образуването на червени кръвни клетки) от увредените бъбреци.
Анемията се свързва с умора, намалена физическа издръжливост, влошено качество на живот и повишен сърдечносъдов риск.
Утвърденото лечение на анемията при хронично бъбречно заболяване са инжекционните препарати с еритропоетин, прилагани от десетилетия. Те изискват съхранение при ниска температура и в по-високи дози се свързват с повишен риск от тромбоемболизъм и сърдечносъдови усложнения. В отговор на тези ограничения са разработени HIF-PH инхибиторите – група перорални медикаменти, потискащи ензимите, които в нормални условия ограничават производството на еритропоетин.
По какъв механизъм действат HIF-PH инхибиторите - те се прикрепват към пролил хидроксилазите – ензими, съдържащи желязен йон, към който медикаментът се свързва и им пречи да функционират. При блокирани пролил хидроксилази, HIF-алфа не се хидроксилира – не получава химическата модификация, която в нормални условия го прави разпознаваем за VHL протеина.
Този протеин - von Hippel-Lindau протеин, е белтък, разпознаващ хидроксилирания HIF-алфа и насочващ го към протеозомата – клетъчна структура, разграждаща излишните белтъци). HIF-алфа се натрупва в цитоплазмата на бъбречните и чернодробните клетки, навлиза в ядрата им и задейства гените за синтез на еритропоетин. Произведеният еритропоетин достига костния мозък и стимулира образуването на червени кръвни клетки
За разлика от инжекционните препарати, при които еритропоетинът се въвежда в концентрации, многократно надвишаващи физиологичните, и стимулира прекомерно образуването на червени кръвни клетки, което сгъстява кръвта и повишава риска от тромбоемболизъм, HIF-PH инхибиторите поддържат производството на хормона в по-ниски граници.
Едновременно натрупаният HIF-алфа потиска синтеза на хепцидин в черния дроб.
При по-ниски нива на хепцидин макрофагите, съхраняващи желязо след разграждането на стари червени кръвни клетки, го освобождават в кръвта, а усвояването му в тънкото черво се увеличава. Костният мозък разполага с достатъчно желязо за пълноценен синтез на хемоглобин и образуването на червени кръвни клетки се усилва.
HIF-PH инхибиторите коригират двете причини за анемията при хронично бъбречно заболяване – дефицита на еритропоетин и задържането на желязото от хепцидина в клетките, където то се съхранява. HIF-PH инхибиторите стимулират клетките сами да синтезират еритропоетин в количества, достатъчни за пълноценно образуване на червени кръвни клетки. Допълнително те се приемат под формата на таблетки и не изискват съхранение при ниска температура.
Колко ефективни са HIF-PH инхибиторите и какви рискове крият – ето какво казват клиничните изпитвания. При последния задължителен етап преди одобрение на медикамент над 30 000 участници демонстрират, че роксадустат, дапродустат и вададустат повишават хемоглобина толкова ефективно, колкото инжекционните препарати с еритропоетин при диализнозависими и недиализирани с хронично бъбречно заболяване.
Ефектът се запазва дори при повишен С-реактивен протеин, белтък чиито стойности в кръвта нарастват при активно системно възпаление. Инжекционните препарати с еритропоетин губят ефективност при хронично възпаление, докато HIF-PH инхибиторите запазват действието си. Сред нежеланите реакции на HIF-PH инхибиторите са артериална хипертония, по-изразена при роксадустат, и тромботични усложнения. Натрупаният HIF-алфа задейства и гените за синтез на VEGF (съдово-ендотелен растежен фактор – белтък, стимулиращ образуването на нови кръвоносни съдове), което поражда въпроса дали продължителното лечение с HIF-PH инхибитори е възможно да благоприятства растежа на туморни клетки
Този въпрос остава открит и се проследява в текущи клинични изпитвания. Към момента от класа само роксадустат е одобрен за приложение в България. Медикаментът е вписан в Позитивния лекарствен списък на НЗОК за лечение на симптоматична анемия при хронично бъбречно заболяване в предиализния период и се прилага в извънболничната помощ. Дапродустат е достигнал до напреднал етап на европейска оценка, но не е одобрен за приложение в Европейския съюз. Останалите представители на класа не са достъпни в страната.
