Доц. д-р Косара Дреновска: Очакваме скоро да е достъпна нова генна терапия за булозна епидермолиза

Доц. д-р Косара Дреновска е завършила Медицински университет, гр. София. Специализира дерматология в Клиниката по кожни и венерически болести към УМБАЛ „Александровска”, гр. София. Образователна и научна степен „Доктор” й е присъдена след защита на дисертационен труд в областта на автоимунните булозни дерматози. Провежда специализации по клинична дерматология и лабораторна диагностика на тази група заболявания във водещи клиники във Франция и Германия.

Доц. д-р Дреновска е част от екипа на Клиниката по кожни и венерически болести, УМБАЛ „Александровска”, гр. София, където завежда Направление по автоимунни и булозни заболявания и Направление по имунофлуоресцентна диагностика.

Член е на специализирани комисии към Клиниката по кожни и венерически болести, УМБАЛ „Александровска”, в т.ч. за лечение на псориазис, пемфигус и булозна епидермолиза със скъпоструващи медикаменти и медицински изделия.

Членува в БЛС, Българското дерматологично дружество (БДД), Българо-немското дерматологично дружество, Експертна група по булозни дерматози и секция по булозни дерматози към БДД, Task Force по автоимунни булозни дерматози към Европейската академия по дерматология и венерология, Европейските референтни мрежи за редки болести и др. Двукратно е номинирана от Лекарска лига на България по проекта „Най-добрите лекари”. Носител е на награди и стипендии на Американската академия по дерматология, Френското дерматологично дружество и др.

Доц. д-р Дреновска има богата преподавателска и научна дейност. Обучава студенти, специализанти, общопрактикуващи лекари. Научен ръководител и консултант е на специализанти и докторанти. Автор и съавтор е на над 100 научни публикации у нас и в чужбина, участник в многобройни национални и международни научни форуми, редактор на български и чужди списания. Ръководи и участва в национални и международни научни проекти.

Научните й интереси са в областта на автоимунитета, булозните и автоинфламаторни дерматози, редките болести.

Булозната епидермолиза е рядко заболяване, но много болезнено и опасно. Още по-неприятното е, че започва своята изява скоро след раждането на детето, тъй като болестта е генетична. Досега нямаше лечение за нея, по-скоро симптоматична терапия. Но медицината напредва и вече има надежда и за тези изстрадали малки пациенти. Разговаряме по темата с доц. д-р Косара Дреновска.

- Доц. Дреновска, кои състояния се определят като булозни дерматози?

- В дерматологията като булозни дерматози определяме тези състояния, които се характеризират с появата на т.нар. везикули (малки мехурчета) или були (по-големи мехури). Това е основният вид на кожните или лигавичните промени, с които се явява пациентът пред нас.

- Каква е етиопатогенезата в развитието им?

- Гамата на булозните дерматози е много широка. С були биха могли да протичат изключително много състояния, свързани както с някои банални причини – изгаряне, измръзване, механична травма, така и с редица по-специфични процеси. Един голям дял от булозните дерматози се полага на автоимунните заболявания. Това е цялата група на т.нар. автоимунни булозни дерматози.

Разбира се, има и такива, които са свързани с унаследяването на редица генетични дефекти, но също попадат в групата на булозните дерматози. Класифицират се като хередитарни и съответно, тяхната диагностика и подходите за лечение са по-различни. Както хередитарните, така и придобитите булозни дерматози могат да засягат видимите лигавици и кожата, което наблюдаваме в рамките на клиничния преглед. 

През последните години все повече се обединяваме около твърдението, че подобно на други кожни заболявания, булозните също са със системен характер, тъй като, макар и започващи и проявяващи се първоначално по повърхността на кожата, с хроничния си ход, с прогресията си и много често във връзка с налагащото се лечение, което дава странични ефекти, могат да бъдат засегнати и други органи и системи.

Вродената булозна епидермолиза например, ангажира кожата и видимите лигавици, но също така и храносмилателния тракт, генито-уринарния тракт, горните дихателни пътища, опорно-двигателната система, което често налага един мултидисциплинарен подход при проследяването на тези заболявания.

- С какво се характеризира клиничната картина?

- Първоначалният обривен елемент е мехурът, булата, откъдето и произхожда наименованието на тази група заболявания. В повечето случаи появилите се були лесно се разкъсват, в резултат на което на тяхно място наблюдаваме ерозии, които могат да са с различна форма и размери, или да се сливат помежду си. Когато се засягат обширни области от кожната повърхност, клиничната картина е доста драматична.

Това се отразява на тежестта на заболяването и на подхода към тези пациенти, които изискват в някои случаи по-комплексно лечение. При наличие на вторична, насложена върху кожата инфекция, може да се появят пустули - гнойни мехурчета и клиничната картина да се обогати и с други кожни промени. 

В някои от случаите на булозни заболявания и специално в спектъра на булозната епидермолиза с времето на мястото на предшестващите ерозии се формират милиуми и цикатрикси, което допълнително влошава функцията на съответния засегнат участък и може да бъде предпоставка за развитието на злокачествено заболяване, базо- или спиноцелуларен карцином. Възникват контрактури и деформации на крайниците, сраствания на пръстите на ръцете и на краката, което инвалидизира пациентите.

- Защо децата с вродена булозна епидермолиза се наричат пеперудени?

- Това е една красива аналогия с деликатността на пеперудените крила, предвид факта, че при децата с вродена булозна епидермолиза, кожата и видимите лигавици са много лесно раними. И най-лекият механичен допир или натиск предизвиква образуването на мехури и описаните последващи промени. Изисква се изключително внимателна кожна обработка, както в болнични условия, така и при ежедневните процедури на къпане, повиване, поставяне на памперси и др.

Наличието на изменения в устната кухина или на стеснения на хранопровода изключително много затруднява храненето, което се превръща в болезнен и мъчителен процес, поради което децата могат да страдат от недохранване, изоставане в растежа и други усложнения.

- При клинично съмнение за това заболяване, как се доказва диагнозата?

- Доказването на диагнозата все още е процес, който среща известни затруднения, по-скоро от административно и организационно естество, тъй като за целта са необходими специализирани лаборатории. В нашата страна, за съжаление, не може да бъде извършен целият диагностичен алгоритъм, тъй като решаващите изследвания се провеждат в чужбина посредством изпращане на материал или с директно насочване на пациентите. Години наред работим с Центъра за булозна епидермолиза към Клиниката по дерматология във Фрайбург, както и с други европейски центрове. В Залцбург, Австрия, има специално обособена „Къща на булозната епидермолиза”, в която, освен диагностика, се провежда и дългосрочно проследяване на пациентите

През март тази година имах възможност лично да се запозная с дейността на центъра, където се приемат пациенти и от други страни, включително се проследяват деца и от България.

Методите, с които се поставя диагнозата, имат за цел да докажат генетичния дефект, на който се дължи клиничната изява на заболяването. Материалът за изследване е кожна биопсия от ръба на новообразуван мехур, която се подлага на т.нар. antigen mapping или имунофлуоресцентно антигенно маркиране с или заместено от трансмисионна електронна микроскопия.

Целта на това изследване е да се докаже посредством приложението на моноклонални антитела към т.нар. таргетни антигени липсата на съответните протеини, вследствие на даден генетичен дефект. Възможно е да се направи и ДНК мутационен анализ, който допълнително дава възможност за класифициране на пациента в съответната група от спектъра на булозната епидермолиза, тъй като тези варианти имат донякъде различна клиника и прогноза. 

Мутационният анализ може да се използва също и за целите на пренаталната диагностика. Изключително важно в едно семейство, в което има дете с вродена булозна епидермолиза, е да се подходи отговорно при желание на родителите за следващи деца. Целта е да се оцени рискът и да се избегне възможността за разгръщане на този генетичен дефект в потомството.

- Кои са основните субтипове на хередитарни форми, с които се проявява заболяването?

- Хередитарните форми се разделят на четири основни типа: епидермолизис булоза симплекс, гранична, дистрофична и синдром на Киндлер, който се наблюдава изключително рядко. Някои форми са сравнително по-леки, други, като граничната или дистрофичната булозна епидермолиза са свързани със значителни увреждания, инвалидизация на пациентите от ранна детска възраст, и с относително висок морталитет, поради което са обект на най-голям интерес от гледна точка на настоящите и на задаващите се на хоризонта терапии.

- Как се е променило лечението на булозната епидермолиза през последните години? През 2022 г. например, ЕMA даде зелена светлина на ново лекарство от бреза. Прилага ли се и в България?

- Доскоро нямаше етиологична или патогенетична терапия, а по-скоро симптоматично лечение и профилактика на образуването на раните, посредством незалепващи или абсорбиращи превръзки и бинтове, както и профилактика и лечение на вторичното им инфектиране. Един от вариантите за лечение е приложението на гентамицин, както локално така и системно.

Наблюденията са, че гентамицинът би могъл да стимулира производството на дефектния протеин – колаген VII. Понастоящем, този вид лечение остава на по-заден план, макар че се прилага с предприемане на всички необходими мерки, особено при системно лечение, предвид факта, че пациентите са деца и подрастващи, а този вид терапия може да даде отражение върху техния растеж и други процеси.

В последните години се полагат много усилия в насока разработването на по-ефективни терапии. През 2022 г. в Европа получи разрешение лекарство, одобрено преди това в САЩ – т.нар. Filsuvez или oleogel S-10, извлек от кората на бреза, регистриран за лечение на гранична и дистрофична булозна епидермолиза. 

Първоначалните наблюдения показват значително подобрение при локалното му приложение, върху съответните почистени кожни участъци при смяната на превръзките. Това лекарство бе първоначално налично в Германия, впоследствие и в други страни от ЕС, но опитът с него все още е ограничен. Допълнителен лимитиращ фактор е цената на лечението. Filsuvez се числи към т.нар. скъпоструващи медикаменти, подлежащи на реимбурсация от съответните здравни каси или други институции. 

Продуктът не е наличен в България, но вече са направени постъпки от Клиниката по кожни и венерически болести към УМБАЛ „Александровска” и други клиники в страната за осигуряване на достъп до лекарството по правилата на Наредба 10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в България лекарствени продукти и включване в списъка по чл. 266а, ал. 2, от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина.

Булозната епидермолиза е в списъка на редките болести, а Filsuvez е определен като „лекарство сирак”. Съответно, ние сме в контакт и колаборация с Института по редки болести, откъдето също очакваме подкрепа за придвижването на документацията относно лечението на булозната епидермолиза и други булозни дерматози. 

В никакъв случай не е за подценяване и ролята на самите пациенти и пациентските организации, които по света са изключително голям двигател за приложението на научните постижения. У нас обстановката не е по-различна и последното „раздвижване” стана по повод на поредното детенце с диагностицирано заболяване дистрофична епидермолиза и с едни много решени да търсят лечение на детето си родители. За съжаление, сдружението „ДЕБРА България”, което е подразделение на международната благотворителна и пациентска организация „ДЕБРА”, като че ли няма необходимата активност към настоящия момент. 

А с усилията на пациентските организации може да бъде постигнато много, в което се убедих лично при посещението ми през март в Залцбург. Там центърът, посветен на булозната епидермолиза е финансиран,  е изграден и се поддържа изцяло с участието и амбицията на семействата на пациентите и пациентските организации, които са изключително активни по отношение на комуникация с пресата, изнасяне на новостите и споделяне на личен опит в редица форуми, посветени на заболяването. От съществена важност са съвместните усилия. 

- В очакване сте на генна терапия, основно насочена към дистрофичните форми на булозната епидермолиза. Какво представлява новото лечение и скоро ли ще имат достъп пациентите до него?

- Генната терапия, която се разработва в САЩ, доскоро беше обект на клинични изпитвания и в момента все още очаква одобрение от FDA. Тя е налична под формата на крем, прилаган върху повърхността на кожата. Предвид факта, че всякакъв вид манипулации са много трудни при тези деца, това е едно изключително предимство. 

Разчита се генната терапия да доставя съответните копия на гена за колаген VII и да осигури на молекулно ниво вариант на матрица, върху която клетката да  образува нормален колаген. Надяваме се терапията да бъде одобрена. За съжаление, в Европа нещата се случват по-бавно, но има доста европейски екипи, които се занимават със заболяването и са амбицирани да направят това лечение достъпно за пациентите.

Милена ВАСИЛЕВА